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严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型

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严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型
SARS-CoV-2
2019-nCoV-CDC-23312.png
严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型的渲染图
2019新型冠状病毒结构
严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型结构
病毒分类 e
–未分级– 病毒 Virus
核糖病毒域 Riboviria
门: 地位未定 incertae sedis
纲: 地位未定 incertae sedis
目: 网巢病毒目 Nidovirales
科: 冠状病毒科 Coronaviridae
属: 乙型冠状病毒属 Betacoronavirus
亚属: 沙贝病毒亚属 Sarbecovirus
种: 严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型
Severe Acute Respiratory
Syndrome Coronavirus 2
严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型在中国的位置
严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型
中国武汉是疫情的最初爆发地点
异名
  • 2019新型冠状病毒(2019-nCoV)

严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型(英语:Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,缩写:SARS-CoV-2[1][2]冠状病毒科乙型冠状病毒属英语Betacoronavirus严重急性呼吸道综合征相关冠状病毒种的一个分型[3],具有包膜的正链单股RNA,它造成了于2019年底爆发的2019冠状病毒病(COVID-19)。它的基因序列和非典病毒中东呼吸综合征病毒属于同一谱系但不同进化枝。

中华人民共和国国家卫生健康委员会将此病毒感染引起的急性呼吸道疾病定为法定乙类传染病,按甲类管理[4]中华民国卫生福利部定为第五类法定传染病[5]

2020年1月中旬在疫情爆发期间,通过对一位阳性患者样本进行核酸检测以及基因组测序后发现了这一病毒[6][7][8],目前野外来源与中间宿主尚不明确,人类受病毒感染的患者目前没有独特的临床症状,多数症状为低烧、无力与口鼻症状、干咳、部分伴随肠胃不适,目前无疫苗或特效药,但使用已有的抗病毒药物可能缓解病情[9][10]世界卫生组织曾命名为2019新型冠状病毒2019-nCoV)。2019年12月开始,由这一病毒引起的肺炎疫情爆发,两个月后扩散范围已逾三十个国家,合共逾8万名患者,数字持续攀升中,目前韩国的确诊人数居次[11]

命名

在过往会将新发现的冠状病毒暂时称为新型冠状病毒,包括在2012年发现引发中东呼吸综合征MERS)的冠状病毒及其病症都曾被称为“新型冠状病毒”及“新型肺炎”[12][13]世界卫生组织暂时命名为Novel Coronavirus(即“新型冠状病毒”),缩写为2019-nCoV[14][15]。2月11日,国际病毒分类委员会正式将病毒命名为“SARS-CoV-2”(严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型,Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2)[1][2],由其引发的疾病则被世界卫生组织正式命名为2019冠状病毒病[16][17](英语:coronavirus disease 2019,缩写:COVID-19[18][19][20])。

石正丽等病毒学家于2020年2月19日对ICTV的命名提出异议,认为从生物学、流行病学及临床数据上SARS-CoV和SARS-CoV-2有显著区别,需要另行命名。[21]

病毒学

结构

图为SARS-CoV-2的穿透式电子显微镜影像

序列分析

新型冠状病毒是一种具有包膜的、不分节段的正链单股RNA病毒,颗粒呈圆形或椭圆形,直径约60~140nm,属于网巢病毒目冠状病毒科Betacoronavirus[22][9][23][24]此病毒每组基因组长度约三万个核苷酸左右,[8][25][26]基因序列显示SARS-CoV-2属于乙型冠状病毒属谱系β(Betacoronavirus Lineage β, Sarbecovirus)进化树中分支较长的一种病毒,[27]中华菊头蝠中发现的冠状病毒相似,例如MERS-CoVSARS-CoV[8]

2020年1月27日,中国疾病预防控制中心分离出第一株新型冠状病毒。[28][注 1]在生物体外培养的状况下培养期约需6天。[9][注 2]由中国疾控中心领衔的一项基因研究显示,新型冠状病毒与已有的类SARS病毒变种(序列:bat-SL-CoVZC45, MG772933.1)有86%的相似性。[29]其他研究则进一步对比了其余同属的病毒基因,认为新型冠状病毒和SARS及类SARS病毒变种共享源头为HKU9-1英语Rousettus bat coronavirus HKU9[30][31]基于Nankai CDS编码区的一项初步研究也显示,新型冠状病毒倾向于和SARS同源于中华菊头蝠[32]另一项研究指出,新型冠状病毒和类SARS的CoVZC45及CoVZXC21可以达到89%的序列同一性,后两者的基因都采集自浙江舟山,无除中华菊头蝠外的来源。[33][34]通过观察,13个新型冠状病毒样本中有9种基因分型,集中存在可变翻译。[32]对SARS-CoV-2S蛋白的介导受体结合区和膜融合区分别进行基因测序后发现,与CoVZC45和CoVZXC21的膜融合区相比有93%的同源性,介导受体结合区则只有68%的同源性。在同源建模分析中,SARS-CoV-2和SARS-CoV都在RBD中留有50个保守氨基酸,两者RBD的外部子结构十分相似。[33]

图为病毒蛋白酶蛋白结构的三维表示

有研究利用了新型冠状病毒WIV04基因序列与另一类SARS变种中华菊头蝠冠状病毒RaTG13(Bat-CoV RaTG13)进行对比,发现两者相似度有96%。作者利用Bat-CoV RaTG13和SL-CoV ZC45为对照组,基本确认新型冠状病毒同SARS一样利用自己RBD(受体结合蛋白;receptor binding protein)的S1蛋白与人体ACE2进行结合。[35]在对其他冠状病毒的对比中,新型冠状病毒的RBD被认为介于无法和ACE2受体结合的HKU3-4和自由结合能最强的rSHC014之间,但弱于SARS-CoV。[34]针对新型冠状病毒和RaTG13的深入对比发现,由于两者的ORF1aORF1b以及接近一半的RBD域有极高的同一性,NCoV和RaTG13在β属CoV中可以独立再被分类为一谱系。这一研究指出,尽管RaTG13的变异难以造成2019年爆发的疫情,但支持新型冠状病毒来源于蝙蝠的说法,且非嵌入产物。[36]另有研究表示,由于现有同一性最高的蝙蝠冠状病毒与新型冠状病毒也无超过90%的序列重合度,因此现今所认知的蝙蝠冠状病毒应当不是新型冠状病毒的直接祖先。[33]

对乙型冠状病毒属谱系α中的OC43HKU1的一项研究表明,尽管进化枝和其有限的宿主导性相符,在多重进化下,人类冠状病毒的血球凝集素酯酶蛋白中的凝集素域几乎全部被删除,相反在动物冠状病毒中这一蛋白域得到保留。[37]在如丙型流感中,血球凝集素酯酶蛋白有受体结合的作用,但它在冠状病毒中为受体破坏酶。[38]因此,凝集素作用的缺失会增强病毒对人体结合的亲和力,也被认为是适应人类呼吸道唾液糖蛋白并成功在呼吸道上皮细胞内进行复制的进化机制。[37]有研究对新型冠状病毒的基因突变进行追踪,发现从来自中国大陆外的样本中发现成簇的氨基酸突变。[39]对已知的感染者体内的病毒的基因突变分析得知,在人群传播期间,病毒未经历剧烈的适应性变化。研究猜测,这可能说明病毒已经进入适应性进化的迟缓期。[39]

受体结合域

新型冠状病毒S蛋白RBD与ACE2复合物的晶体结构进行测定后知,该晶体含C、N、O、S等元素,属于四方P[40]的P41212空间群[41]RBD本身含有由反平行肽链组成的β1、β2、β3和β6四个β折叠层。在这一段蛋白核心中,于β3和β6中间有一段额外的插入,包括β4、β5的肽链以及α4和α5螺旋,形成了RBM,它主要含有负责与ACE2结合中的接触单元蛋白。[42]表面等离子共振实验中,ACE2对RBD的结合亲和力为15.2nM;对S蛋白整体则为14.7nM。[42][43]有研究对疑似为中间宿主的穿山甲冠状病毒Pangolin-CoV(ID:PRJNA573298)和核酸同一性最高的蝙蝠冠状病毒RaTG13进行了对比。通过序列分析发现,在新型冠状病毒的RBM中,5个关键氨基酸与Pangolin-CoV完全一致,RaTG13则只共享有1个关键氨基酸。[44]有学者指出,RaTG13和新型冠状病毒的RBM之间的区别被限制于其第二环,这可能反映出从动物宿主传播到人类中间的基因重组事件。[45][44]

现有认知中,病毒的RBD突变是导致SARS-CoV-2与ACE2的亲和力更高的原因。[46]在与SARS-CoV的对比分析中发现,SARS-CoV的RBD基因组中有六个氨基酸与ACE2的结合能力相关,分别是Y442、L472、N479、D480、T487和Y491,它们与SARS-CoV-2的L455、F486、Q493、S494、N501和Y505相对应。[47]这六个氨基酸中五个与RaTG13相比有了突变,导致了包括人类在内的多种拥有相同受体的动物都会与SARS-CoV-2有更高的受体亲和力,但是与类SARS病毒相关的如啮齿类动物麝猫等动物会具有更低的受体亲和力。[46][48][49]

生理机能

根据现有认知,病毒具有热敏感性,暴露在紫外线下或处于56℃高温环境下30分钟可达到灭活效果。同时,利用乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒,氯己定不能有效灭活病毒。[9]对冠状病毒理化特性的认识多来自对SARS-CoV和MERS-CoV的研究。

新型冠状病毒可通过动物为中介传染给人类,且具有人传人的能力。[50]新型冠状病毒虽然被证明和SARS-CoV的基因只有79%的相似度,但它也可以借由人类的ACE2作为受体结合,通过呼吸道上皮细胞进入肺部进行复制过程,[51][52][53]且主要作用对象也是与SARS相同的T淋巴细胞。[54]然而有研究指出,新型冠状病毒对ACE2受体的作用过程与SARS有一定差异,它的RBD中有可变的关键性氨基酸残基。[33]

图为新型冠状病毒分离株Wuhan-Hu-1的基因图谱

现已知SARS等冠状病毒S蛋白进入靶细胞取决于与ACE2受体的结合作用以及细胞蛋白酶对S蛋白的启动作用,SARS的S蛋白与其受体ACE2结合是靠细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS2来引发的,与它有76%氨基酸同一性的新型冠状病毒被怀疑有相似的机能。[48][55][56]在现有认知中,新型冠状病毒与SARS在序列及传播途径的相似无法确切证实两者之间有相似的生物学特性。一项初步研究对比了包括SARS、MERS以及新型冠状病毒在内的多种同属病毒,发现了在新型冠状病毒RBD中的RBM,怀疑其中负责和ACE2结合的序列与SARS相同,且在其余无法通过ACE2结合的Bat-CoV中未发现同样的序列。研究表示,在实验新型冠状病毒进入Caco-2细胞时,使用针对TMPRSS2的丝氨酸蛋白酶抑制因子卡莫司他英语Camostat后,有效阻止了病毒的入侵;相反的,针对CatB/L的抑制因子E64d在293T细胞上无效果。这一实验结果初步表明新型冠状病毒的S蛋白也是由TMPRSS2引发的。[48]

在对冠状病毒和ACE2受体进行结合的研究中,发现ACE2以二聚体形式存在,尽管同时有开放和关闭两种构象,对与病毒的互相识别无影响。[57]研究发现,ACE2通过PD结构域与病毒的S蛋白进行结合。[57]有研究者指出在病毒感染人体的过程中ACE2起到了双重作用。[58]曾在多项研究中,胃肠道被认为是新型冠状病毒感染人体一种替代途径。[59][50]因此研究者指出,当新型冠状病毒入侵人体后,由于ACE2本身在结肠细胞中的表达与人体免疫、调节病毒性感染正相关,会因被病毒下调表达而激活肾素-血管紧张素系统(RAS)。[58]由于RAS和人体血压等关键体征有关,ACE2不但对冠状病毒有介导作用,也会进一步导致人体免疫力下降。[58]

流行病学

目前关于新型冠状病毒的流行病学认识受疫情变化影响,无完全确切的认知。新型冠状病毒被认为对人群普遍易感。老年人及有基础疾病者感染后病情较重,儿童及婴幼儿也相对容易被传染。[60]有研究指出,病毒的主要感染途径为侵入人体呼吸道上皮细胞。[30]据其他不同研究显示,新型冠状病毒可通过包括呼吸道飞沫、飞沫形成的气凝胶、皮肤接触或直接接触带有病毒的分泌物进行传播,可从包括眼睛、鼻腔、口腔进入人体。[9][61]目前所见传染源主要是新型冠状病毒感染的患者,无症状感染者也可能成为传染源。[22][9][62]尽管消化道接触病原体也被怀疑有传染可能,这一途径未被证实。[60]现有认知为新型冠状病毒仅需96个小时左右即可在人呼吸道上皮细胞内被发现,且拥有传染能力。[9]

有研究显示,病毒早在2019年12月即出现人传人的迹象,[63]后有临床病例研究显示,因染色体和性激素对先天免疫系统的影响,女性相比男性在相同环境下感染人数可能会更少。[54]英国帝国理工学院根据病例的传播推算,认为至2020年1月12日,武汉城内即有约1723例患者。[64]在目前认知中,新型冠状病毒相比于SARS病毒所引发的临床症状一般更轻微但传播性更强,且潜伏期可能极具有传播力。[65][66]尽管对初期41例病例的研究指出有15%的致死率,疫情经扩散后现有临床病例显示新型冠状病毒的致死率小于SARS病毒的10%-20%和MERS病毒的35%。[59][34]

此前有一份研究构建了新型冠状病毒的扩散模型,其中指出疫情爆发时值中国春节时期,在预测受感染病患人数时需要纳入因春运而造成的出入境人流增多因素。[67]还有研究指出,在对比2019年12月至2020年1月的12份病毒样本后,认为一代病毒携带者的病毒来源最早可能来自2019年11月9日的同一来源,且因传播性强而使得一代病患人数较多。[68]后期有研究对疫情扩散的规模使用反向的建模方法,提出疫情爆发的初期数据具有不全面性和滞后性。这一研究采纳了利用地理区划分层进行去偏估计的模型,主要通过疫情扩散后的更大的地理区划来估测疫情爆发地的实际情况,将湖北本地的感染人数推升至8万人。[69]

在更新的研究中发现,二代、三代病毒携带者的潜伏周期平均更长,且从出现症状至入院的时间经观察比早期的患者更长,研究者认为在患病早期确诊病患并进行隔离治疗会更加困难。研究指出,病毒潜伏期平均为5.2天,且每7.4天感染者就会翻倍。[63]另有研究认为翻倍指数只有6.4,中国的各个主要城市的疫情爆发时间相较于武汉会滞后7-14天。[70][63]2020年2月9日,由钟南山带领的团队发表了一项新的综合性研究,将潜伏期的上限扩大至24天,并指出临床数据支持受新型冠状病毒的传染后从放射学和裸眼观察的角度上均相比SARS和MERS更难在感染初期发现病征,这增加了病毒的扩散能力。[71]

有研究指出,任何病毒在感染人类后,会选择更高传染力的方向进行突变,并在非典疫情中得到了体现。[39][72]研究认为,COVID-19的传播需要借鉴对SARS-CoV的认知,基于对公开在网络数据库中的样本得知,在疫情原发地中国外的样本展示出了频繁的基因突变。在这一数据支持下,研究认为新型冠状病毒的进化周期类似SARS-CoV,在2020年2月以后已经进入第二阶段,拥有更高的传播率。[39]在疫情发展期间,主要的RT-PCR检测利用了病毒的N和Orf1b基因引物来对患者进行核酸确诊。相关研究对有症状患者不同时期的鼻拭子和咽拭子的病毒载量进行了对比,发现新型冠状病毒的核酸排出模式与感染流感病毒的患者类似。研究怀疑,无症状以及轻症状的新冠患者在传播能力上不输于有症状患者。因此这一研究认为在构建传播动力学模型时需要纳入这一变量,并建议采取与控制非典疫情不同的防疫策略。[73]

基本传染数

因在疫情期间,对基本传染数的估计无可统一说法,多方估测的R0 指数从1.4-6.4不等,但都认为基本传染数R0 > 1。根据这一共识,在流行病学的定义下,新型冠状病毒疫情初期会以指数增长的趋势形成正态分布,成为流行病[74]针对新型冠状病毒扩散的一项研究对病毒的R0 指数提出不同的传播率看法,认为需要使用动态传播的模型,而非传统的以常数表达的传染指数。[75]

在疫情爆发初期,基本传染数据先前预计为1.4到2.5之间[76](另有香港中文大学研究认为新型冠状病毒肺炎基本传染数为3.30到5.47之间[77])。伦敦帝国理工学院院根据截至2020年1月24日的数据,统计得出基本传染数中位数为2.6,95%置信区间为2.1-3.5。[64]根据兰开斯特大学研究人员Jonathan M Read所领导的研究小组于2020年1月28日发表的预印本认为,此病毒的R0 系数为3.11(95%置信度区间(95%CI)为2.39-4.13),在武汉,此传染系数确定为5.0。[78]而根据西安交通大学Tang Biao领导的研究小组与2020年1月24日所发表的文章认为:R0 系数可能高达6.47。[79]哈佛大学流行病学专家丁亮(Eric Ding)根据各方的公开信息,估计传染指数目前介于2.6与2.9之间[80]

基于至2020年1月22日的所有病例报告,中国疾控中心的研究者认为R0 系数应当为2.2,95%置信区间为1.4-3.9。[63]世界卫生组织和香港大学的研究者总结了自2019年底疫情成熟开始的两个个月内的确诊病例数据,将R0 系数提升至2.68,95%置信区间则被缩小到2.47-2.86。[70]新的研究提出,在疫情爆发过程中,封锁城市、医疗水平的提高、预防方案的完善等各项要素对流行病动力学模型有很大的影响。[75]对病毒扩散进行动态分析的初步模型显示,疫情的高峰期将于2020年2月19日到达,与另一由钟南山团队通过传统方式得到的预测相重叠。[71][75]但这一模型反对依靠R0 指数得出的几种扩散数量统计,认为最终在感染人数于高峰期前缓慢增长,而非指数性增长。[75]

与新型冠状病毒同属的SARS(即严重急性呼吸道综合征)的R0 系数在3左右。[81]

传播路径

目前一般认为新型冠状病毒与蝙蝠冠状病毒同源,在初步的基因对比中,有研究人员认为穿山甲或为此次新型冠状病毒潜在中间宿主,[82]另有观点认为水貂也是一种可能的中间宿主,[83]但多位学者都就当时的观点评论认为上述的中间宿主只是存在可能性,还需要正式的研究推出后才能进一步确认。[84]

有实验室对在疫情爆发前一年的中国穿山甲和马来西亚穿山甲的基因样本进行了测序,显示出其体内抗体可与新型冠状病毒的S蛋白相结合。经对比发现,穿山甲体内存有的冠状病毒的S蛋白、小包膜蛋白、基质蛋白以及核衣壳蛋白与新型冠状的蛋白拥有超过90%的同一性。对S蛋白RBD的对比指出,两者RBD结构除一个氨基酸序列外完全一致。[85]另一项对更早的穿山甲基因进行对比的研究发现,通过高通量基因测序和qPCR检测,穿山甲组织样品内附有的冠状病毒与新型冠状病毒有极高的相似度。研究者对冠状病毒构建进化树后指出,GD/P1L和GD/P2S两类穿山甲冠状病毒与人类新型冠状病毒亲缘关系仅次于RaTG13,初步评估认为穿山甲是病毒传播至人群的中间宿主。[86]

在疫情初期,新型冠状病毒接触人群的传播源被认定为是位于武汉的华南海鲜市场,但后续有研究根据疫情进展以及病毒基因溯源分析质疑了这一说法,认为武汉海鲜市场并非最初的暴露源。[87][39]2020年2月下旬,有研究者分析了GISAID平台上的93个病毒基因样本。对基因组不同变异位点进行分类后,研究发现有与RaTG13相关联的单倍型为非华南海鲜市场来源的基因,源于海鲜市场的样本被认为是其衍生的单倍型。[88]这一研究指出,病毒在传播期间,已经经历过两次显著的种群扩张,可发现基因组内有120个核苷酸发生突变,但无法确定是否是功能性突变。[88]其他对已有基因样本的分析显示,自从第一例人群传播事件开始,没有其他动物宿主参与疫情的传播。[89]

研究者分析认为,零号病人的出现,最早可以追溯到2019年10月初,也有其他研究倾向于11月下旬。[87][90][89]

临床研究

新型冠状病毒是新出现的冠状病毒变种,因此现今的临床研究是初步性的。基于目前的流行病学调查,病毒潜伏期约为1-14天,多为3-7天,平均值为5.2天[63],中位值为4天[91],存在极个别病例潜伏期达19天[92]及24天[71][93][91]、27天[94][95]

大多数患者表现以下呼吸道症状为主,常见临床表现包括发热、四肢乏力、干咳等症状,其他表现包含咳痰、头痛、咳血,或腹泻等等。[59]有部分患者仅表现为低热、轻微乏力等,无肺炎表现,[23]还有部分患者无任何临床表现。[50]重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症,值得注意的是重型、危重型患者病程中可为中低热,甚至无明显发热。病毒感染严重者,可快速进展出多种并发症包含急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒、急性心肌损伤和出凝血功能障碍等。[60][59]

预防措施

现今对新型冠状病毒没有有效的疫苗,也没有针对这一病毒性肺炎的特效药。因此,中国、美国疾控中心及世界卫生组织等相关机构的广泛共识是主动采取预防措施,避免主动或被动暴露在病毒环境中。[96]。预防方式包含确实执行手部卫生,且避免在未洗手的状况下接触口、鼻、眼等部位。避免前往疫区或与患病者密切接触,并保持居住环境的清洁卫生[96]。拥有初期临床症状的患者,应当佩戴符合标准的口罩以减小传染他人的几率,并进行隔离观察。[97][98]Nature上发表的一项实验表明,在无口罩的环境下,喷嚏等飞沫传播方式呈现多阶段性湍流,且多数微小的液滴难以沉降。[99]有建议提出,医疗工作者在对疑似及确诊病例进行诊疗时,应当穿戴护目镜等额外防护措施。[31]

疫苗研究

2020年1月27日,中国疾病预防控制中心宣布启动新型冠状病毒的疫苗研发。[100]美国、加拿大等地的研究者也依据公开的病毒基因信息开始研发疫苗。[101][102]

生物制药公司Inovio曾针对MERS病毒研发出一种疫苗INO-4700,还在临床试验期。[103]它基于INO-4700开发出新型试验疫苗INO-4800,正在试图确认对新型冠状病毒的有效性。[104]

2月22日,由浙江省多个医疗机构与企业合作使用了多种技术研发路线,在进行了病毒分离、推进动物实验等关键环节后研发而成的试验疫苗已经产生抗体,进入了动物实验的中间阶段。[105]

2月25日,天津大学实验室宣布已经研发出应对该病毒的口服型疫苗。但还未进行临床验证和推广使用。[106][107]

确诊方式

对感染新型冠状病毒的疑似病例进行确诊必须采集相关样本,实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性者可以确诊。在对呼吸道样本或血液样本进行病毒基因测序后,若与已知的新型冠状病毒高度同源,即为确诊病例。[9]若无法透过RT-PCR确诊,则临床上疑似病例须结合流行病学接触史和临床特点综合分析。[9]

针对RNA病毒,北京大学清华大学的研究者联合发表了一种新型确认病人感染新型冠状病毒的测序手段SHERRY。这种手段通过基于Tn5转座酶的转录组测序,相比传统的smart-seq2技术有更好的效率,减少了样本的需求量。新型冠状病毒是SHERRY首次在临床上进行应用的对象。[108]

临床分类

新型冠状病毒感染可依临床症状被分为轻型、普通型、重型,以及危重型。[60]轻型患者临床症状轻微,影像学未见肺炎表现。普通型患者具有发热、呼吸道等症状,影像学可见肺炎表现。出现如下症状之一的,即可认定为重型患者:呼吸窘迫 RR≥30 次/分;静息状态下,指氧饱和度≤93%;动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300mmHg[60]。出现如下症状之一的,即可认定为危重型患者:呼吸衰竭,且需要机械通气;出现休克状态;合并其他器官功能衰竭需要ICU监护治疗[60]

病理研究

对患者使用胸腔断层扫描检查,可观察到影像学异常。早期患者的肺部会呈现多发小斑片影及间质改变,以肺外带明显。经发展后,肺炎患者被观察到双肺多发毛玻璃状影英语Ground-glass opacity、浸润影。严重者则会进一步发展为次节叶或大叶性肺实变英语Pulmonary consolidation,胸腔积液少见。[60][29]一项放射学研究指出,由于新型冠状病毒和SARS以及MERS病毒的相似性,至少30%的病患出现急性呼吸窘迫综合征在意料之中。CT结果显示,绝大部分患者具有磨玻璃影以及肺部症状的双发性特征。[109]

对重症患者进行血液检查后,可发现在发病早期外周血白细胞淋巴细胞减少,部分患者可以出现肝酶、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酶和肌红蛋白增高;部分危重者可见肌钙蛋白增高。多数患者的C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)升高,降钙素原正常。严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少[60]IL-2、IL-7、IL-10、GCSF英语GCSF、IP10、MCP1、MIP1A以及TNF-α亦高于正常值[59]。据目前推测,新型冠状病毒与其他冠状病毒相同,会刺激患者的先天免疫系统,致使体内大量释放细胞因子,造成细胞因子风暴和急性炎症反应。这会导致全身血管更为脆弱,引发急性呼吸窘迫症和多器官衰竭[59][110]

治疗方法

2020年1月26日,中国科学院上海药物研究所上海科技大学的团队列出30种可能对病毒有效的药物,其中包括蛋白酶抑制剂因地那韦英语Indinavir沙奎那韦洛匹那韦抗病毒药物[111]

由于对病毒无有效的针对性治疗方式,在临床实践中以维持患者生命指标为目标进行支持性治疗。[23]由中国官方更新的诊疗方案中,除给氧等常规治疗方式外,还可以利用雾化α-干扰素、洛匹那韦、利巴韦林等药物抑制病症加重。[60]对病情危重,有严重呼吸窘迫症状的病人,ECMO等体外生命维持治疗可临床适用。[23]

2020年1月31日,中科院上海药物研究所发布消息称,双黄连口服液在体外实验中可以抑制新型冠状病毒,但其疗效还需临床研究进一步证实。[112]

有新的病例报告称,及时利用抗生素预防进一步感染对免疫能力低下的患者有积极作用,加强免疫支持治疗可以有效减少相关并发症及死亡率。报告建议,对重症病人可利用静脉内免疫球蛋白增强抵抗力,并使用类固醇来缩短治疗时间。[54]中华人民共和国国家卫健委在试行第四版的诊疗方案中,提出利用针对免疫性疾病的药物,针对病毒的这一特性缓解病患病情。[9]

一种新型实验性广谱抗病毒药物瑞德西韦[注 3]被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞中SARS和MERS病毒的复制。[113][114]据2020年的一项研究显示,瑞德西韦和干扰素IFNb1-b的联合用药对MERS有显著疗效。[115]尽管这一药物还在针对埃博拉病毒的三期临床试验中,有猜测认为它是现今对新型冠状病毒最理想的药物。[116]美国被确诊的第一例新型冠状病毒患者在进入重症状态后,医师对他使用了瑞德西韦,经观察发现呼吸困难的症状有显著改善,不再需要吸氧治疗。但是药物的研发公司和这一病例的主治医师都表示,这一药物还未被证明其有效性和安全性,需要进一步的临床研究。[117][118]

2020年2月24日,中国-世界卫生组织新型冠状病毒肺炎联合专家考察组召开新闻发布会,考察组组长Bruce Aylward博士在会上表示,全球研究应有优先次重,“目前只有一种药可能有效,就是瑞德西韦”[119][120]

2020年2月25日,美国国家卫生研究院发布公告称已在美国内布拉斯加大学医学中心开展首个瑞德西韦治疗新冠肺炎临床试验,首位对象为一名从“钻石公主”号邮轮撤回的美国人[121]。同日,据中国国家知识产权局消息,瑞德西韦目前正在武汉多家医院进行临床试验,将于4月27日公布试验结果[122]

历史疫情

2019年12月1日,中国湖北省武汉金银潭医院出现一例不明原因肺炎后[123]。同月陆续以华南海鲜市场为中心(中华人民共和国官方说法),爆发多位群聚感染的病例[124][125][126]

2019年12月30日当地疾控中心已委托中科院武汉病毒所进行检测,结果否定了SARS病毒感染,而确定为一种新型冠状病毒。同日武汉市卫生健康委员会医政医管处发布首份针对不明原因肺炎救治工作的文件。

12月30日,武汉市卫生健康委员会医政医管处发布的首份针对不明原因肺炎救治工作的文件,该文件发布当晚被微博披露。次日官方证实文件属实。

2019年12月31日武汉市组织同济医院、省疾控中心、中科院武汉病毒所、武汉市传染病医院及武汉市疾控中心等单位的临床医学、流行病学、病毒学专家进行会诊。 2020年1月1日上午8时华南海鲜批发市场门口张贴着“关于休市整治的公告”内容是“根据国务院《突发公共卫生事件应急条例》等法规条例的规定及武汉市卫生健康委关于当前我市肺炎疫情的情况通报,经研究,决定对华南海鲜批发市场实行休市,进行环境卫生整治。请广大商户积极配合,开市时间另行通知。” 落款是武汉市江汉区市场监督管理局、武汉市江汉区卫生健康局。 2020年1月7日,由中国官方成立的专家小组排除流感禽流感腺病毒等病因后,武汉国家生物安全实验室于1月9日成功分离病原体,并获得该病毒的全基因组序列,确认病原体为一种新型乙型冠状病毒属[127]

2020年1月9日,收治于武汉普仁医院的曾姓患者宣布临床死亡,为中国官方首度证实出现死亡病例[128]。1月13日,世界卫生组织(WHO)将此次检出之病毒命名为2019新型冠状病毒(2019-nCoV)[15]。后续研究证实新型冠状病毒具有人际传播的能力[50]

2020年1月28日,澳大利亚科研团队首次成功于中国境外复制新型冠状病毒。[129]

2020年1月31日,世界卫生组织将由新型冠状病毒引发的疫情定为国际关注的公共卫生紧急事件[130]

相关争议

2020年1月30日,一篇有关新型冠状病毒在流行病学上的病例研究发表于新英格兰医学期刊,其中一项发现为德国有可能存在无症状传播者。[131]2月3日,Science期刊刊登了一篇报道质疑了这项内容的准确和可靠性。[132]在报道中指出,德国的公共卫生机构罗伯特·科赫研究所向NEJM致信,指出由于在调查流行病学接触史时,凭依的仅仅是受到疑似无病症患者感染的患者的描述,却未证实病患本人的说辞。经调查显示,这名零号病人属于已经有明显症状,依靠药物抑制后在旅行途中感染他人的。有相关学者评论认为,尽管在研究过程中将未完全确认的患者称为无症状病例是有问题的,但是需要理解研究者可能过于紧张,不可能与所有人进行交谈,且也非刻意粉饰事实。[132]

2020年1月31日,预印本网站BioRxiv上刊登了一篇讨论新型冠状病毒基因构成的论文。论文称,在病毒的S蛋白内发现4组和HIV-1基因相似的序列。作者认为这样的结果在自然中为偶然结果的可能性很小。[133]这篇论文引起针对新型冠状病毒的多种争议,包括人工插入基因序列等观点。哈佛大学的一名教授大卫·刘指出,这篇论文的结论本身就很可疑,缺乏更完善的分析和立论基础。[134]在论文发表后的数小时内,网页评论区内多位相关学者对文中提到的基因序列进行了测试。超过十数条评论解释,利用NCBI的病毒数据库,以及用于进行序列对比的BLAST程序,不但证明多种冠状病毒已存有部分一致的HIV基因,且分析认为当HIV的基因序列占据全数据库的四分之一时,可能性从病毒学角度上而言非常有可能形成论文指出的基因插入。[133]2月2日,论文作者将论文从网站上撤下,但可继续查看全文及相关评论。[135]

2020年2月18日,来自八个国家和多个不同科研机构的27名公共卫生领域的科学家于《柳叶刀》上联合发表声明,指出对SARS-CoV-2病毒以及其引起的疾病COVID-19的谣言和阴谋论妨碍了疫情相关数据的共享。声明的签署人共同指出,他们想要促进科学的论证和团结,邀请更多的科学家加入这份声明。[136]

脚注

  1. ^ 该病毒株编号为“NPRC 2020.00002”
  2. ^ 以Vero E6和Huh-7细胞系培养的状况下
  3. ^ 实验型号为GS-5734

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参见

引发

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