弥漫性泛细支气管炎

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弥漫性泛细支气管炎
图为一名患有弥漫性泛细支气管炎16岁男孩的下胸部高分辨率计算机断层成像
类型rare genetic respiratory disease[*]肺病[*]
分类和外部资源
医学专科胸腔医学
ICD-11CA26.1
ICD-10J21.9
ICD-9-CM466.1
OMIM604809
DiseasesDB3804
Orphanet171700
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弥漫性泛细支气管炎(英语:Diffuse panbronchiolitis缩写DPB)是一种未知成因的炎性肺病。它是一种严重的进行性细支气管炎英语bronchiolitis,而细支气管炎就是指细支气管(肺部内细小的空气管道)出现发炎症状。病症名称中的“弥漫性”指的是两个肺部到处都是病灶英语Lesion,而“泛细支气管炎”指的是呼吸细支气管(参与气体交换的细支气管)的各层都出现了发炎。这种病会导致严重的发炎和终端细支气管出现类似结节的病灶、慢性鼻窦炎,以及咳出大量的剧烈咳嗽

据信这种病的出现是由于身体对引起这种病的细菌或病毒有感受性,或是免疫系统对此没有抵抗性,而上述问题是由几个基因所引起的,这几种基因主要出现在东亚人种之中。患病率最高的是日本人,其次是朝鲜人。男性的患病率较高,通常约在四十岁时开始患病。它在1960年代初被确认为一种相异的新病症,到1969年被正式命名为“弥漫性泛细支气管炎”。

弥漫性泛细支气管炎在没有治疗的情况下会演变成支气管扩张症,这种不可逆的肺部症状包括细支气管变粗,以及细支气管通道内黏液淤积。患者可透过每天服用如红霉素大环内酯抗生素来减轻症状和延长存活时间,但这种病目前无法治愈。它可最终演变成呼吸衰竭或心脏问题。

分类

“细支气管炎”一词一般指的是细支气管的炎症[1]。弥漫性泛细支气管炎的分类为“原发性细支气管炎”[1],即是说引起细支气管炎的根本原因是从细支气管而来,又或是患病区域仅限于细支气管[2][3]。除此病以外,其他形式的基本细支气管炎还包括闭塞性细支气管炎、滤泡性细支气管炎、呼吸性细支气管炎英语Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease矿物粉尘气道疾病英语Mineral dust airway disease等疾病[2]。与弥漫性泛细支气管炎不同的是,不被视为具“原发性”的细支气管炎会与较大气道的疾病相关,例如慢性支气管炎[2][3]

体征与症状

弥漫性泛细支气管炎的症状包括慢性鼻窦炎(红肿的鼻窦)、喘鸣啰音英语crackles(由肺部中如痰及分泌等阻塞造成的呼吸音)、呼吸困难,以及咳出大量痰的剧烈咳嗽。痰中可能有,患者可能会发热。此病进行性的典型体征为细支气管通道扩张及低血氧症英语Hypoxemia(血液含氧水平低下)。若此病未被治疗,则会造成支气管扩张症;特征是细支气管扩张和管壁变厚、呼吸性和终端性细支气管受到炎症伤害,以及肺部有黏液淤积[4][5]。这种病与进行性呼吸衰竭高碳酸血症(血液含二氧化碳水平高企)有关,甚至可以导致肺动脉高血压肺心病英语Pulmonary heart disease(右心室扩张或右心脏衰竭)[6][7]

成因

人类白细胞抗原位于6号染色体。

弥漫性泛细支气管炎是一种特发病英语Idiopathy,即是说它的生理环境病原体成因仍是未知的。然而,已知有几个因素有可能与致病机制英语Pathogenesis有关[4]

主要组织相容性复合体(MHC)是存在于大部分脊椎动物的一个基因家族,与免疫系统相关。其中人类的位于6号染色体上。当中一部分为人类白细胞抗原(HLA),负责控制抗原呈现系统,是人类对付如细菌和病毒等病原体的后天免疫系统的一部分。当人类细胞受到病原体感染时,它们能在它们的表面上呈现部分病原体蛋白质;这就是“抗原呈现”。受感染的细胞因此成为细胞毒性T细胞的攻击对象,它们会把受感染的细胞杀死,并将它们从体内移除[8]

弥漫性泛细支气管炎感病性的遗传预先倾向性英语Genetic predisposition已被局限于两个常见于东亚血统的人类白细胞抗原单倍型成对染色体之间不同的一个核苷酸或一段基因序列,在同一种族或同一性状中较有可能出现)。HLA-B54英语HLA-B54与日本人的弥漫性泛细支气管炎有关,而HLA-A11英语HLA-A11则与朝鲜人的此病有关[9]第一型人类白细胞抗原内这区间的数个基因被认为是与弥漫性泛细支气管炎有关,导致感病性因而提高拥有者患上这个病的机会[7][10]。在研究弥漫性泛细支气管炎的基因时有考虑到日本和朝鲜患者的共同遗传背景和相近的人类白细胞抗原轮廓[10]。有学者提出在HLA-B[11]HLA-A[12]间某处的可能感病性基因曾经在同时拥有HLA-B54及HLA-A11的远祖染色体上发生突变。而且在该疾病基因座(染色体上的位置)附近可能发生过数宗遗传重组事件,因而导致该病与日本人的HLA-B54和朝鲜人的HLA-A11有关。在继续研究之下,结论为这种病的感病性基因的位置为位于染色体6p21.3的HLA-B基因座附近。这种病的遗传成因搜寻就在这个区域内继续进行中[9][10]

由于不少属于人类白细胞抗原的基因仍未被识别,因此曾经使用过定位克隆法英语Genetic screen#Positional cloning(一种用于染色体位置已知的基因识别方法)来断定一种类似黏液素的基因与弥漫性泛细支气管炎有关。除此之外,研究者们已经调查过弥漫性泛细支气管炎区域内的已识别人类白细胞抗原基因所导致的疾病。其中一种叫第一型裸淋巴细胞综合症英语Bare lymphocyte syndrome(BLS I),与弥漫性泛细支气管炎有数个相似症状,包括慢性鼻窦炎、细支气管发炎和出现结节,以及出现流感嗜血杆菌。还有一点与弥漫性泛细支气管炎相似,第一型裸淋巴细胞综合症对红霉菌疗程的反应有效,出现症状舒缓。这两种病的相似症状、对同样治疗的对应成功,以及第一型裸淋巴细胞综合症的致病基因就在人类白细胞抗原基因的弥漫性泛细支气管炎致病区域这点,使得研究者收窄了确立弥漫性泛细支气管炎致病基因的范围[9]。虽然一般不认为诸如吸入有毒烟雾或吸烟的环境因素对这种病起到作用,但是现时并未被排除未知的环境原因及其他非遗传原因——例如尚未识别的细菌或病毒[4][6][7]

囊肿性纤维化(CF)是一种进行性多系统肺病,可用于研究弥漫性泛细支气管炎的遗传成因。这是有数个原因的。囊肿性纤维化跟弥漫性泛细支气管炎一样的是会引起肺部严重发炎、黏液大量生产、感染,而且都对某一地区族群的人有遗传预先预向性,其他人很少会患;其中弥漫性泛细支气管炎主要发生在东亚人身上,而囊肿性纤维化则主要影响有欧洲血统的人。现时还未有牵涉引起弥漫性泛细支气管炎的基因,已知囊肿性纤维化由某个基因的异变引起,而这个异变在欧洲人种身上发生的机会要比其他人种高很多。这个在引起囊肿性纤维化的基因英语Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator上的突变并不是导致弥漫性泛细支气管炎的因素,但是已知这个基因有一种特殊的多态性(变异),它会出现在不少没有患上这两种病的亚洲人身上。现时研究正在调查这个基因是否有任何能导致弥漫性泛细支气管炎的异变态[4][9]

病理生理学

发炎是人类免疫系统正常反应的一部分,为此包括中性粒细胞(专门引起发炎的白血球)的白血球集结,以及趋化因子(由某些细胞释放的蛋白质,负责启动或引出其他细胞的反应)在体内任何发生细菌或病毒感染的地方积累。发炎干预了细菌及病毒的行动,并负责将它们从体内移除。流感嗜血杆菌绿脓杆菌在弥漫性泛细支气管炎中能够导致发炎细菌向细支气管组织增生。然而在这两种细菌都不在的弥漫性泛细支气管炎中,炎症依然会因为现时未知的原因继续下去[4][5]。在上述的任一种情况中,这种病的发炎可以严重到使得含有发炎细胞的结节在细支气管的管壁生长[4][13]。气道中的发炎和感染也导致黏液的过量生产,这些黏液必须要以痰的方式咳出[4][6]。炎症、结节发育、感染、黏液和咳嗽频密,就是这个组合构成了弥漫性泛细支气管炎的呼吸困难[4][5]

弥漫性泛细支气管炎可以含有或不含有流感嗜血杆菌绿脓杆菌这一点,能为判定致病机制中的数项机制提供方法[5]。白三烯是一种类花生酸,而类花生酸是一种由必需脂肪酸所造的脂质信号传送分子英语Lipid signaling,白三烯在多种肺病中起到作用,因为它负责引起气道中的发炎细胞增生和黏液过量生产[14]。在弥漫性泛细支气管炎及其他肺病中,中性粒细胞相关发炎的主要媒介是白三烯B4,它是专门透过趋化性(几种细胞趋进或远离某些化学物质的运动)引起中性粒细胞增生的[4][9]

趋化因子MIP-1α英语CCL4 以及受它牵连的CD8+T细胞也会引起弥漫性泛细支气管炎的炎症。若如绿脓杆菌的致病原有出现的话,则这种病的后续炎症是由β防御素所引起的,它是一类出现于呼吸道的抗微生物。若此病有逆转录病毒第一型人类T淋巴细胞病毒英语Human T-lymphotropic virus出现的话,则它会透过感染辅助型T细胞并改变它们对此病已知和未知致病原的辨认效率,来改变此病的致病机制[4][9]

诊断

一名患有弥漫性泛细支气管炎16岁男孩的下胸部高分辨率计算机断层成像(图左),以及他8周后完成了为期6周红霉素疗程后的扫描(图右)。肺部两边的细支气管扩张症及有“树芽征”的中小叶结节都有显著的改善。

要诊断弥漫性泛细支气管炎,需要分析英语Medical test肺部及细支气管的组织,因此需要用到肺部的活体组织切片或较常采用的高分辨率计算机断层成像英语high resolution computed tomography[7]。诊断准别包括呼吸细支气管各层都严重发炎,以及两边肺部的呼吸细支气管和终端细支气管都出现结节状的肺组织病灶[4]。弥漫性泛细支气管炎的结节在X射线肺部成像中看起来就是不透明的块状物,它们可以引起气道阻塞英语Airway obstruction,其情形可由肺功能测试(PFT)得知[6]。从肺部X射线成像还可以看出另一项弥漫性泛细支气管炎的病征——细支气管通道的扩张。高分辨率计算机断层成像常常会展示出被黏液堵塞的细支气管,这种图像样式被称为“树芽征英语Tree-in-bud sign[7]。另一项呼吸困难的体征——低氧血症,可通过量度动脉血中含氧量英语Arterial blood gas和二氧化碳量来确诊。其他对弥漫性泛细支气管炎的观察还包括肺部的淋巴细胞(对抗感染的白血球)、中性粒细胞及肺部内腔的泡沫组织细胞英语Histiocyte(组织巨噬细胞)出现增生的情况。也可以检测到流感嗜血杆菌及绿脓杆菌,其中后者会随着病症加深而变得明显[4][5]全血细胞计数(CBC)可以量度出血液白血球、细菌及血液内其他细胞的数量。免疫球蛋白G免疫球蛋白A免疫球蛋白的分类)的水平可能会提高,并出现类风湿因子自身免疫的标识)。可能会出现血球凝集英语Hemagglutination,这是红血球因血液中出现抗体作出反应而造成的凝集。注射入细支气管气道后然后被移除的支气管肺泡灌洗英语Bronchoalveolar lavage液可以用作弥漫性泛细支气管炎的评估,由患者的灌洗液中会侦测到中性粒细胞、β防御素、白三烯和趋化因子[4][9]

鉴别诊断

在一些阻塞性肺病的鉴别诊断(在特征重合的病症中找出正确的诊断)中,往往都会考虑到弥漫性泛细支气管炎。这种病的不少病征都与其他阻塞性肺病类似,例如哮喘慢性支气管炎肺气肿喘鸣、咳嗽痰多和气促都是这些病普遍病征,肺功能测试可以测出阻塞性呼吸功能受损[6]。跟弥漫性泛细支气管炎一样,囊肿性纤维化也会导致肺部严重发炎、黏液过量生产,以及感染;但前者不会像后者那样干扰胰脏功能或电解质的平衡,因此这两种病大概没有关联[4][9]。弥漫性泛细支气管炎最大的特点就是在X射线成像中会有结节状的病灶出现于左右肺部的细支气管;呼吸性细支气管的各组织层都会出现发炎症状;并且东亚血统的患病率较高[4]

弥漫性泛细支气管炎和闭塞性细支气管炎是两种原发性细支气管炎[2]。这两种的重合特征包括带大量痰(时常满是脓)的剧烈咳嗽、下支气管及细支气管区域在肺部X射线成像中有可见的结节,及慢性鼻窦炎。弥漫性泛细支气管炎的结节比较局限于呼吸性细支气管,而闭塞性细支气管炎的结节则常出现于膜细支气管(从末端支气管分出来的非软骨细支气管开始部分)至次支气管之间。闭塞性细支气管炎是一种世界性的细支气管疾病,而弥漫性泛细支气管炎则比较有地区性,主要是日本[2][6]。在近年对弥漫性泛细支气管炎的临床识别之前,此病常被误诊为支气管扩张症慢性阻塞性肺病特发性肺纤维化粟粒性肺结核英语Miliary tuberculosis结节病细支气管肺泡癌英语Bronchioloalveolar carcinoma[15]

治疗

图为红霉素A的分子结构,它是一种用于治疗弥漫性泛细支气管炎的抗生素

持续定时服用如红霉素大环内酯抗生素能有效对付弥漫性泛细支气管炎[16][17]克拉霉素罗红霉素也普遍用作治疗此病[18]。大环内酯能能治疗此病及其他相似肺病,是因为小剂量服用这种抗生素能调节免疫反应,从而达到控制症状的效果[17]。治疗为每天口服红霉素[7]两至三年,因为已经证实了这种长度的长期服用能大幅度提升治疗效果。这点在接受治疗中的患者中尤其明显:在多种病情减缓标准中,支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数目正常,而且动脉血中含氧量英语Arterial blood gas(量度动脉中血氧及二氧化碳含量的血液检查)的读数指出血中自由氧的水平在正常范围之内[16][17][19]。建议在这些情况下准许患者暂时停止治疗,以减低出现绿脓杆菌的机会,因为绿脓杆菌具大环内酯抗性[16]。然而,弥漫性泛细支气管炎的症状一般会复发,因此有重新开始治疗的必要。尽管红霉素非常有效,但是不是在所有患者身上都成功,尤其是出现了具大环内酯抗性的绿脓杆菌,或之前未接受治疗的患者已恶化到出现呼吸衰竭[17][19]

在红霉素治疗中,通过抑制中性粒细胞增生、白血球活动,以及气道中的阻塞性黏液和水分泌,来大幅减少细支气管的发炎和损害[16]。大环内酯的抗生素反应与其减轻此病发炎症状的有用效果无关[19]。这一点实际上是明显的,因为治疗用的低剂量根本不足以对抗感染,而且如果患者受到具大环内酯抗性旳绿脓杆菌感染,红霉素疗依然能减轻炎症[16]

用红霉素或其他大环内酯来压抑炎症时有几个因素。它们对于抑制中性粒细胞增生非常有效,因为它们能够减低白细胞介素-8白三烯B4吸引中性粒细胞的能力[20]。大环内酯还能够减低黏附分子英语Cell adhesion的有效性,使得中性粒细胞不能像平时那样黏附于细支气管的组织内层。气道中的黏液生产是弥漫性泛细支气管炎及其他呼吸道疾病致病和致命的主要元凶。以大幅减轻此病发炎而著称的红霉素疗法也能帮助抑制黏液的生产过盛[20]

预后

未经治疗的弥漫性泛细支气管炎可演变成支气管扩张症、呼吸系统衰竭,甚至死亡。一份1983年的学术报告指出,未经治疗的弥漫性泛细支气管炎患者5年存活率为62.1%,10年存活率为33.2%[6]。由于患者接受过红霉素治疗后,会有较佳的症状管理、延缓进行性及预防如绿脓杆菌的相关感染,所以其预期寿命被未经治疗的要长得多[19]。经治疗的患者10年存活率约为90%[4]。治疗有时需要进行两年才有显着成效,而治疗后有显著改善的个案是可以获准暂停治疗一段时间的。不过患者在暂停治疗期间需要接受密切的监督。由于已经证实了此病是会复发的,因此症状再度出现就必需立即重新开始红霉素疗治。尽管治疗后的预后已得到了改善,但是弥漫性泛细支气管炎目前仍是无法治愈的[4][9]

流行病学

弥漫性泛细支气管炎患病率最高的是日本人,其人口每十万就有11人患上此病[4]。朝鲜人[21]、中国人[22]和泰国人[23]之中也有确诊个案。这意味着东亚人种对这种病有遗传预先倾向性[9]。这种病在男性中比较普遍[24],患者的男女比例为1.24至2比1(或约为5比3)[4]。患者的平均病发年龄为40岁,三分之二为非吸烟者,尽管现时并不认为吸烟是此病的成因[7]。若有HLA-Bw54的话,则患此病的风险提升13.3倍[25]

弥漫性泛细支气管炎在欧洲和美洲的病例相对较少,当中包括亚洲的移民和居民,以及亚洲裔以外的个体[26][27][28]。西方对这种病的认知与亚洲国家相比相对不足,因此曾经发生过误诊的情况。此病在西方的已知病例数相对于大量居住于西方的亚洲人口是少的,因此意味着非遗传因素可能也影响到此病的成因。西方亚洲人中的病例罕见的这一点某程度上也有可能是因为误诊的缘故[7][29]

历史

日本的一群医生在1960年代初观察到一种相对地新的慢性肺病,并对此作出描述。为了与慢性支气管炎、肺气肿、肺泡炎及其他有发炎症状的阻塞性肺病区分开来,这种肺病于1969年被命名为“弥漫性泛细支气管炎”[30]。日本政府厚生省于1978至1980年间的全国调查揭发出超过一千宗弥漫性泛细支气管炎的可能个案,其中82宗已经由肺组织确诊。世界各国在1980年代承认了这种病是一种相异的肺病[4][6]

弥漫性泛细支气管炎的预后及期望结果在1980年代之前都相当差,尤其是绿脓杆菌的二重感染个案(除了现时发生的感染,另外还出现了新的病毒或细菌感染)[13]。在抗生素疗法通用之前,这种病的死亡率一直都非常高,而氧气疗法正开始成为管理症状的例行手法。当使用抗生素红霉素的长期疗法于1985年成为了管理这种病的标准手法之后,预后就有了显著的改善[19]。这种病与HLA有关联的主张最初在1990年出现[9]

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