跳转到内容

Akt/PKB信号通路

编辑链接
维基百科，自由的百科全书

Akt信号通路或者PI3K-Akt信号通路是促进响应胞外信号的信号转导途径。涉及到的核心蛋白是PI3K (磷脂酰肌醇 3-激酶) 和Akt(蛋白激酶B)。

一种生长因子的初始刺激引起细胞表面受体的活化和PI3K的磷酸化。 活化的PI3K进一步磷酸化细胞膜上的脂质，形成第二信使PIP3(磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸)。 Akt，一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过与这些磷脂酰肌醇的对接位点的相互作用被募集到细胞膜上。[1] 活化的Akt通过磷酸化一系列胞内蛋白介导下游响应，包括细胞存活，细胞生长，增殖，细胞迁移和血管形成。Akt信号通路在所有高等真核生物细胞内存在并且高度保守。[2]

作用机制

PI3K活化

PI3K有很多种类别，不过只有第I类能够响应生长刺激而磷酸化脂质。I类的PI3K是异源二聚体，其亚基为p85（调控）与p110（催化）。这两个亚基是按照分子量命名的。[3]

这一信号通路可以被很多信号所激活，包括激素，生长因子和胞外基质的成分。[4]胞外的配体结合到细胞膜上的RTK之后，促进受体二聚化和胞内作用域酪氨酸残基上的交叉磷酸化。调控亚基p85通过SH2作用域结合到磷酸化的酪氨酸残基上。它会进而募集催化亚基p110以形成具有完全活性的PI3K。 若不然，衔接分子Grb2结合到RTK的磷酸-YXN模体上并通过GAB支架蛋白募集p85。[5]

p110亚基也可以不依赖于p85被募集。比如，Brb2也可以结合到Ras-GEF Sos1上，并且活化Ras。Ras-GTP进而结合PI3K的p110亚基。其他的衔接分子，比如IRS，也可以活化p110。 [6]

PI3K也可以通过G蛋白βγ二聚体被GPCR活化。另外，Gα亚基会活化Src依赖的整联蛋白，进而活化PI3K。 [7]

磷脂酰肌醇的形成

活化的PI3K催化磷酸基团到磷酸肌醇的肌醇环上的3'-OH位置的加成反应，反应有三种脂质产物， PI(3)P, PI(3,4)P2 和 PI(3,4,5)P3:

磷脂酰肌醇(PI) →3-磷酸磷脂酰肌醇(PI(4)P) →3，4-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(4,5)P2) → 3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇。 [8]

这些磷酸化的脂质被锚定在细胞膜上，并且可以直接结合细胞内包含PH或FYVE结构域的蛋白。比如说，三磷酸形式 (PI(3,4,5)P3) 结合Akt和PDK1，这导致它们在细胞膜附近的积累。 [1][9]

PI3K路徑中的脂磷酸酶PTEN(Phosphatase and tensin homolog)會對磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol)進行調控，PTEN會降解PIP3(Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate)，使PIP3轉化為PIP2(Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)，並且，PTEN的喪失或失活將可能導向惡性腫瘤的產生，因此PTEN對於維持PI3K路徑的正常作用有其重要性。[10]

Akt的活化

Akt以非活化构象驻留在细胞质中，直到细胞被激活，Akt易位到细胞膜上Akt的PH作用域对于第二信使PI(3,4,5)P3相比其他的磷脂酰肌醇具有更高的亲和力。[11]因此PI3K的活性对于Akt的易位的必要的。 与PI(3,4,5)P3的作用导致了构象改变以及磷酸化位点Thr308对激酶位点和C端的Ser473残基的暴露。PDK1在T308位点的磷酸化导致Akt被部分活化。完全的活化需要S473位点的磷酸化，它是由一系列蛋白，包括PDK2，ILK，[1]mTORC 和 DNA-PK所催化的。[6][12] Ser473磷酸化的调节还没有被完全理解，但是可能也被Thr308磷酸化之后的子磷酸化所影响。刺激之后，PiP3上升，Akt活性通过丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的去磷酸化所削弱。[4]

不依赖于PI3K的活化

尽管PI3K是Akt活化的主要模式，其他酪氨酸或者丝氨酸/苏氨酸激酶也可以在生长因子、免疫或者DNA损伤的作用下直接激活Akt。它们甚至可以在PI3K活性被抑制的情况下作用。[13] 另有研究显示Akt可以被热休克[14] 或胞内钙浓度的增加所激活。[12][15]

激酶 Akt磷酸化位点 细节
Activated CDC42 kinase 1 (Ack1) Tyr176 Akt倾向于结合磷脂酸（PA）而不是 PIP3 从而能移位到细胞膜上。[16]
Src Tyr315, Tyr326 需要Src SH3作用域与Akt

C端的富脯氨酸区域的相互作用。[17]

Protein tyrosine kinase 6 (PTK6) Tyr215, Tyr315和Tyr326 在表皮生长因子(EGF)的作用下激活Akt。[18]
IκB kinase ε (IKKε) Ser137, Thr308和 Ser473 独立于PH作用域，PI3K,PDK1和mTOR。 [19]
TANK-binding kinase 1 (TBK1) Thr195, Ser378和 Ser473 巨噬细胞中Toll样受体的激活。[20]
DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) Ser473 由电离辐射致使的DNA双链断裂所激活。[21]


另见

参考文献

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Osaki M, Oshimura M, Ito H. The PI3K-Akt pathway: Its functions and alterations in human cancer. Apoptosis. 2004, 9 (6): 667–676. PMID 15505410. doi:10.1023/B:APPT.0000045801.15585.dd. 
  2. ^ Manning BD, Cantley LC. AKT/PKB Signaling: Navigating Downstream. Cell. 2007, 129 (7): 1261–1274. PMC 2756685 可免费查阅. PMID 17604717. doi:10.1016/j.cell.2007.06.009. 
  3. ^ Cantrell DA. Phosphoinositide 3-kinase signalling pathways. J Cell Sci. 2001, 114: 1439–1445. PMID 11282020. 
  4. ^ 4.0 4.1 Nicholson KM, Anderson NG. The protein kinase B/Akt signalling pathway in human malignancy. Cellular Signalling. 2002, 14 (5): 381–395. PMID 11882383. doi:10.1016/S0898-6568(01)00271-6. 
  5. ^ Castellano E, Downward J. RAS Interaction with PI3K. Genes Cancer. 2011, 2 (3): 261–74. PMC 3128635 可免费查阅. PMID 21779497. doi:10.1177/1947601911408079. 
  6. ^ 6.0 6.1 Hemmings BA, Restuccia DF. PI3K-PKB/Akt Pathway. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012, 4 (9): a011189. PMC 3428770 可免费查阅. PMID 22952397. doi:10.1101/cshperspect.a011189. 
  7. ^ New DC, Wong YH. Molecular mechanisms mediating the G protein-coupled receptor regulation of cell cycle progression. J Mol Signall. 2007, 2 (2). PMC 1808056 可免费查阅. PMID 17319972. doi:10.1186/1750-2187-2-2. 
  8. ^ Fruman DA, Meyers RE, Cantley LC. Phosphoinositide Kinases. Annu Rev Biochem. 1998, 67: 481–507. PMID 9759495. doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.481. 
  9. ^ Cantley LC. The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway. Science. 2002, 296 (5573): 1655–1657. PMID 12040186. doi:10.1126/science.296.5573.1655. 
  10. ^ 王健珍、王慧虹、沈家瑞、施美份、殷本惠、張立青、陳秋蘭、程中玉、劉昭麟、劉淑芬、鐘渙、嚴錦城(譯)(2015)。藥理學原理：以病態生理學為基礎的藥物治療(原作者：David E. Golan · Armen H. Tashjian, Jr. and Ehrin J. Armstrong · April W. Armstrong)，頁568，699-701，709-710。藝軒圖書出版社。
  11. ^ Miao B, Skidan I, Yang J, Lugovskoy A, Reibarkh M, Long K, Brazell T, Durugkar KA, Maki J, Ramana CV, Schaffhausen B, Wagner G, Torchilin V, Yuan J, Degterev A. Small molecule inhibition of phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3) binding to pleckstrin homology domains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107 (46): 20126–20131. PMC 2993381 可免费查阅. PMID 21041639. doi:10.1073/pnas.1004522107. 
  12. ^ 12.0 12.1 Vanhaesebroeck B, Alessi DR. The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB. Biochem J. 2000, 346: 561–576. PMC 1220886 可免费查阅. PMID 10698680. doi:10.1042/0264-6021:3460561. 
  13. ^ Mahajan K, Mahajam NP. PI3K-Independent AKT activation in Cancers: A Treasure Trove for Novel Therapeutics. J Cell Physiol. 2012, 227: 3178–3184. PMC 3358464 可免费查阅. PMID 22307544. doi:10.1002/jcp.24065. 
  14. ^ M Shaw; P Cohen; D R Alessi. The activation of protein kinase B by H2O2 or heat shock is mediated by phosphoinositide 3-kinase and not by mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2. Biochem J. 1998, 336 (1): 241–246. PMC 1219864 可免费查阅. PMID 9806907. 
  15. ^ Soderling TR. The Ca-calmodulin-dependent protein kinase cascade. Trends Biochem. Sci. 1999, 24 (6): 232–236. PMID 10366852. doi:10.1016/S0968-0004(99)01383-3. 
  16. ^ Mahajan K, Mahajam NP. Shepherding AKT and androgen receptor by Ack1 tyrosine kinase. J Cell Physiol. 2010, 224 (2): 327–33. PMC 3953130 可免费查阅. PMID 20432460. doi:10.1002/jcp.22162. 
  17. ^ Jiang T1 & Qiu Y. Interaction between Src and a C-terminal proline-rich motif of Akt is required for Akt activation. J Biol Chem. 2003, 278 (18): 15789–93. PMID 12600984. doi:10.1074/jbc.M212525200. 
  18. ^ Zheng Y, Peng M, Wang Z, Asara JM, Tyner AL. Protein tyrosine kinase 6 directly phosphorylates AKT and promotes AKT activation in response to epidermal growth factor. Mol Cell Biol. 2010, 30 (17): 4280–92. PMC 2937549 可免费查阅. PMID 20606012. doi:10.1128/MCB.00024-10. 
  19. ^ Guo JP, Coppola D, Cheng JQ. IKBKE protein activates Akt independent of phosphatidylinositol 3-kinase/PDK1/mTORC2 and the pleckstrin homology domain to sustain malignant transformation. J Biol Chem. 2011, 286 (43): 37389–98. PMC 3199486 可免费查阅. PMID 21908616. doi:10.1074/jbc.M111.287433. 
  20. ^ Joung SM, Park ZY, Rani S, Takeuchi O, Akira S, Lee JY. Akt contributes to activation of the TRIF-dependent signaling pathways of TLRs by interacting with TANK-binding kinase 1. J Immunol. 2011, 186 (1): 499–507. PMID 21106850. doi:10.4049/jimmunol.0903534. 
  21. ^ Toulany M, Rodemann HP. Potential of Akt mediated DNA repair in radioresistance of solid tumors overexpressing erbB-PI3K-Akt pathway. Translational Cancer Research. 2013, 2 (3). doi:10.3978/j.issn.2218-676X.2013.04.09. 

外部链接

检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=Akt/PKB信号通路&oldid=69716360”