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上游开放阅读框

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具uORF的mRNA示意圖

上游开放阅读框(Upstream open reading frame,簡稱uORF)是位於真核生物mRNA5′非翻译区(5′ UTR)的開放閱讀框(ORF),可調控(一般為抑制)mRNA主要ORF的轉譯,少數案例中(如酵母菌Gcn4基因)uORF則可促進主要開放閱讀框的轉譯[1],為細胞調控基因表現的機制之一[2][3]

人類基因中約有50%在mRNA的5′ UTR具有uORF,一般長2至100個密碼子,多為抑制主要開放閱讀框的轉譯[4],有些mRNA含有超過一個uORF[5]。uORF的異常可能與癌症及數種遺傳疾病有關[5]

機制

轉譯起始時43S起始前複合物會自mRNA的5′往3′移動以尋找起始密碼子,遇到uORF的起始密碼子時即會開始轉譯,轉譯uORF時核糖體可能發生停滯(並啟動无义介导的mRNA降解),或在結束轉譯後脫離mRNA,不再繼續轉譯下游的主要ORF,因此抑制主要ORF的基因表現,40S核糖体亚基也可能在完成uORF的轉譯時繼續結合在mRNA上並往3′移動,找到主ORF的起始密碼子並重新啟動轉譯[5]。長度較長、距主要ORF較近或具核酸二級結構而促使核糖體停滯的uORF較易抑制主ORF的轉譯[5]

43S起始前複合物尋找起始密碼子時,某些情況下也會跳過uORF,直接轉譯主要的開放閱讀框,此機制與uORF的位置與周邊序列有關[5]。另外許多uORF的起始密碼子並非AUG,而是其他類似的密碼子,其中以CUG最多,其次為GUG(約與AUG數量相等),再次為UUG[5]

uORF轉譯生成的多肽產物可由質譜儀測得[6],其中有些可參與轉譯調控,或與細胞中其他蛋白結合而影響其他反應[5]

參考文獻

  1. ^ Hinnebusch, Alan G. Translational Regulation of Yeast GCN4: A WINDOW ON FACTORS THAT CONTROL INITIATOR-tRNA BINDING TO THE RIBOSOME *. Journal of Biological Chemistry. 1997-08-29, 272 (35): 21661–21664 [2021-12-02]. ISSN 0021-9258. PMID 9268289. doi:10.1074/jbc.272.35.21661可免费查阅. (原始内容存档于2022-07-12) (英语). 
  2. ^ Vilela C, McCarthy JE. Regulation of fungal gene expression via short open reading frames in the mRNA 5'untranslated region. Molecular Microbiology. August 2003, 49 (4): 859–67. PMID 12890013. doi:10.1046/j.1365-2958.2003.03622.x可免费查阅. 
  3. ^ Lovett PS, Rogers EJ. Ribosome regulation by the nascent peptide. Microbiological Reviews. June 1996, 60 (2): 366–85. PMC 239448可免费查阅. PMID 8801438. doi:10.1128/MMBR.60.2.366-385.1996. 
  4. ^ Calvo SE, Pagliarini DJ, Mootha VK. Upstream open reading frames cause widespread reduction of protein expression and are polymorphic among humans (PDF). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (Proceedings of the National Academy of Sciences). 2009, 106 (18): 7507–12 [2021-12-02]. Bibcode:2009PNAS..106.7507C. PMC 2669787可免费查阅. PMID 19372376. doi:10.1073/pnas.0810916106可免费查阅. (原始内容存档 (PDF)于2022-01-20). 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 Joana SilvaRafael FernandesLuísa Romão. Translational Regulation by Upstream Open Reading Frames and Human Diseases. The mRNA Metabolism in Human Disease. Springer, Cham. 2019: 99-116 [2021-12-02]. ISBN 978-3-030-19965-4. doi:10.1007/978-3-030-19966-1_5. (原始内容存档于2022-03-05). 
  6. ^ Slavoff SA, Mitchell AJ, Schwaid AG, Cabili MN, Ma J, Levin JZ, Karger AD, Budnik BA, Rinn JL, Saghatelian A. Peptidomic discovery of short open reading frame-encoded peptides in human cells. Nature Chemical Biology. 2013, 9 (1): 59–64. PMC 3625679可免费查阅. PMID 23160002. doi:10.1038/nchembio.1120.