二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH )是由人类16号染色体 上的DHODH 基因编码的酶。由该基因编码的酶在嘧啶 的从头合成(de novo synthesis)中催化第四步酶促步骤,即泛醌介导的二氢乳清酸 氧化为乳清酸 。该蛋白是位于线粒体内膜 (IMM)外表面的线粒体蛋白。这种酶的抑制剂用于治疗自體免疫性疾病,如类风湿性关节炎[1] 。
结构
不同类型DHODH在辅因子 含量,寡聚状态,亚细胞定位和膜结合方面具有不同性质。这些DHODH突变体根据总体序列比对分为两类:胞质类1和膜结合类2。在1类DHODH中,半胱氨酸 残基催化氧化反应,而在2类中,丝氨酸 起催化作用。在结构上,1类DHODHs也可以分为两个亚类,其中一个形成同型二聚体,富马酸盐作为其电子受体,另一个形成异四聚体其电子受体为NAD + 。第二个亚类包含含有铁硫簇 和黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD)的额外亚基(PyrK)。同时,2类DHODHs使用辅酶Q /泛醌 作为其氧化剂[1] 。在高等真核生物中,这类DHODH含有N-末端双组份信号,其包含约30个残基的两亲性 线粒体靶向序列和疏水跨膜序列。靶向序列负责这种蛋白质在IMM上的定位,并介导穿过线粒体内外膜的ΔΨ驱动的运输,而跨膜序列对于其插入IMM是必不可少的[1] 。该序列与一对α螺旋相邻,α1和α2通过短环连接。总之,这一对螺旋形成一个疏水漏斗,作为泛醌的插入位点,与C-末端的FMN结合腔一起发挥作用[1] 。两个末端结构域通过外环直接连接。 C末端结构域是两个中较大的一个,并折叠成保守的α/β桶状结构,其中八个平行β链被八个α螺旋包围[1] [2] 。
功能
人类DHODH是一种无处不在的FMN黄素蛋白。在细菌(基因为pyrD)中,它位于胞质膜的内侧。在一些酵母中,如酿酒酵母(基因为URA1),它是一种胞质蛋白,而在其他真核生物中,它存在于线粒体中[3] 。它也是位于线粒体而不是细胞质中的嘧啶生物合成途径中唯一的酶[2] 。
临床价值
已证明疫调节药物特立氟胺 和来氟米特 免可抑制DHODH。人类DHODH有两个结构域:包含活性位点的α/β桶结构域和形成通道活性位点的开口的α螺旋结构域。已显示来氟米特 在该隧道中结合[4] 。来氟米特用于治疗类风湿性关节炎 和银屑病关节炎以及多发性硬化症 [1] [4] 。其免疫抑制作用归因于T细胞嘧啶供应的耗尽或更复杂的干扰素 或白细胞介素介导的途径,但仍需要进一步的研究[1] 。
此外,DHODH可能在维甲酸N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(4HPR)介导的癌症抑制中发挥作用。特立氟胺或用RNA干扰 表达抑制DHODH活性导致转化的皮肤和前列腺上皮细胞中的ROS产生减少,从而导致细胞凋亡[5] 。
已经显示该基因中的突变引起米勒综合征 ,也称为Genee-Wiedemann综合征 ,Wildervanck-Smith综合征 或轴向后颊部肌肉痛 (POADS)[6] [7] 。
参考
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