類鐸受體
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Toll-like receptor | |
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鑑定 | |
標誌 | Toll-like receptor |
膜蛋白數據庫 | 7 |
PIRSF037595 |
類鐸受體(英語:Toll-like receptors,縮寫TLR,或譯為Toll樣受體)是單次跨膜蛋白,識別侵入體內的微生物進而活化免疫細胞的反應,在先天性免疫系統中起關鍵作用。類鐸受體是模式識別受體(pattern recognition receptors,PRR)的一類,主要識別與宿主不同的病原體分子,即病原相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),也識別損害相關分子模式(Damage-associated molecular pattern, DAMPs)。[1][2][3]在脊椎動物(包括魚類、兩棲類、 哺乳類、鳥類、爬蟲類)以及無脊椎動物(如昆蟲果蠅已被廣泛研究)發現有類鐸受體。在細菌和植物以及更高的生物界中也發現有類鐸受體。所以,類鐸受體是最古老最保守的免疫系統的組成部分,也被稱作原始模式識別受體,因為它們在免疫系統的其他部分之前演變,尤其是在後天免疫系統之前。
「類鐸受體」這個名稱是來自於1985年在黑腹果蠅體內發現的鐸基因[4]。「鐸」來自於的德文的「德語:toll」,為嘆詞。當時研究人員在發現時說出一句「這太棒了!」("Das ist ja toll!"〉,因此而得名[5]。
發現
類鐸受體最早在黑腹果蠅中以基因的形式被發現,該基因對於果蠅胚胎發育過程中的背腹軸起到控制作用。
分佈
已在多種類型的免疫細胞中觀察到類鐸受體的表達,包括樹突細胞、T細胞、嗜中性顆粒白血球、嗜曙紅顆粒白血球、肥大細胞、巨噬細胞、單核白血球和上皮細胞。[6]
類鐸受體數據庫
TollML: TollML數據庫是目前唯一的關於類鐸受體氨基酸序列水平上的Motifs的數據庫。所有已知蛋白質序列的類鐸受體首先被劃分為信號肽、胞外域穿膜域和胞內域4個結構單位;每個胞外域再被劃分為單個的白氨酸富集重複序列;每個白氨酸富集重複序列進而被劃分為高度保守區和可變區。所有劃分都通過半手動進行。[7]
類鐸受體家族
TLR1、2、6可識別細菌脂蛋白(lipoprotein)成分;TLR4在細胞膜上識別LPS及病毒膜蛋白;TLR5識別細菌鞭毛蛋白Flagellin(細菌鞭毛上主要組成蛋白質)。而核酸特異性TLR一般位於內體,TLR3在細胞質的囊泡中,識別雙鏈RNA(Double-stranded RNA,dsRNA);TLR7、8識別單鏈RNA(singlestranded RNA,ssRNA);TLR9則在細胞質的囊泡中特異性識別游離核酸中未甲基化CpG序列。此種識別過程中,核酸並非微生物所獨有,因此響應核酸刺激的TLR可能錯誤識別自身分子,而引起自身炎症或自身免疫疾病[8]。
配體
信號傳遞
TLR合成於內質網,並運輸至質膜或內體膜發揮作用,其中未受刺激時TLR9穩定存在於內質網,而MyD88存在於細胞質,活化後TLR9經高爾基體轉移至細胞膜,再經內吞途徑進入內體,與MyD88共同融合至含游離核酸內體區域。若中斷TLR9內吞過程而將其人工定位於細胞膜表面,則會暴露TLR9於大量胞外游離核酸,可導致致命炎症反應,因此TLR9等核酸識別受體一般定位於內體以防止識別自身核酸片段[9][10]。
TLR通路有許多,以下以TLR9活化NF-κB核異位為例。TLR9進入內體後,胰島素調節膜氨基肽酶(insulin-regulated aminopeptidase)及溶酶體半胱氨酸蛋白酶(lysosomal cysteine proteases,cathepsin S)對其進行蛋白水解切割(proteolytic cleavage)後,啟動下游信號轉導機制,募集白介素1受體蛋白激酶(interleukin1-receptor-associated kinase,IRAK),接着一般以MyD88-IRAK4-IRAK2形式組成骨髓分化小體(Myddosome),亦稱死亡區域蛋白。Myddosome活化IKK以磷酸化核因子κB抑制劑(inhibitor of nuclear factor kappa B,IκB)兩個特定絲氨酸殘基。由S期激酶相關蛋白1(S-phase kinaseassociated protein 1,Skp1)、Cullin蛋白1(Cullin 1,Cul1)及F框蛋白(F-box protein)三者組成的SCF蛋白泛素連接酶複合物(Skp, Cullin, F-box containing ubiquitin ligase complex)若含β-轉導重複相容蛋白(β-transducin repeat-containing protein,β-TrCP),則稱為SCFβ-TrCP。未受游離核酸刺激時,NF-κB與其抑制蛋白IκB緊密結合,存在於細胞質,IκB掩蓋NF-κB的核定位序列使其無法啟動轉錄程式,而一旦IκB磷酸化,SCFβ-TrCP則會識別、泛素化並降解IκB,暴露NF-κB核定位信號,使其易位至細胞核並結合DNA,啟動促炎細胞因子轉錄程式[11]。
TLR9活化過程引起內體膨脹酸化成熟並產生活性氧,誘導絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)p38磷酸化進而刺激p65亞基磷酸化,促進下游促炎細胞因子轉錄與轉譯。內體酸化是TLR9通路活化的必要條件,利用內體酸化抑制劑可抑制p65亞基磷酸化,降低促炎細胞因子表達,因此,內體酸化有望成為抑制游離核酸活化炎症通路的新靶點[12]。
作用
參看
參考文獻
- ^ Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol. 2001 Aug;2(8):675-80.
- ^ West AP, Koblansky AA, Ghosh S. Recognition and signaling by toll-like receptors. Annu Rev Cell Dev Biol. 2006;22:409-37.
- ^ Goulopoulou, Styliani; McCarthy, Cameron G.; Webb, R. Clinton. Toll-like Receptors in the Vascular System: Sensing the Dangers Within. Pharmacological Reviews. 2016-01, 68 (1): 142–167. doi:10.1124/pr.114.010090.
- ^ Hansson GK, Edfeldt K. Toll to be paid at the gateway to the vessel wall. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25 (6): 1085–7 [2015-03-23]. PMID 15923538. doi:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. (原始內容存檔於2007-10-11).
- ^ Ärzteblatt, Deutscher Ärzteverlag GmbH, Redaktion Deutsches. Toll-like-Rezeptoren: Neue Zielstruktur für immunstimulierende Medikamente. Deutsches Ärzteblatt. 2007-04-20 [2020-04-19]. (原始內容存檔於2020-05-14).
- ^ Liu, Guangwei; Zhao, Yong. Toll‐like receptors and immune regulation: their direct and indirect modulation on regulatory CD4 + CD25 + T cells. Immunology. 2007-10, 122 (2) [2024-01-31]. ISSN 0019-2805. PMC 2266004
. PMID 17848162. doi:10.1111/j.1365-2567.2007.02651.x. (原始內容存檔於2024-01-31) (英語).
- ^ Jing Gong, Tiandi Wei, Ning Zhang, Ferdinand Jamitzky, Wolfgang M. Heckl, Shaila C. Rössle, Robert W. Stark: TollML: a Database of Toll-likeReceptor Structural Motifs. J. Mol. Model., 2010, 16(7):1283-1289. 網址:http://tollml.lrz.de (頁面存檔備份,存於互聯網檔案館)
- ^ Fitzgerald, Katherine A.; Kagan, Jonathan C. Toll-like Receptors and the Control of Immunity. Cell. 2020-03, 180 (6). ISSN 0092-8674. doi:10.1016/j.cell.2020.02.041.
- ^ De Leo, Maria Giovanna; Staiano, Leopoldo; Vicinanza, Mariella; Luciani, Alessandro; Carissimo, Annamaria; Mutarelli, Margherita; Di Campli, Antonella; Polishchuk, Elena; Di Tullio, Giuseppe; Morra, Valentina; Levtchenko, Elena. Autophagosome–lysosome fusion triggers a lysosomal response mediated by TLR9 and controlled by OCRL. Nature Cell Biology. 2016-07-11, 18 (8). ISSN 1465-7392. doi:10.1038/ncb3386.
- ^ Marongiu, Laura; Gornati, Laura; Artuso, Irene; Zanoni, Ivan; Granucci, Francesca. Below the surface: The inner lives of TLR4 and TLR9. Journal of Leukocyte Biology. 2019-03-22, 106 (1). ISSN 1938-3673. doi:10.1002/jlb.3mir1218-483rr.
- ^ Li, Xiaoxia; Stark, George R. NFκB-dependent signaling pathways. Experimental Hematology. 2002-04, 30 (4). ISSN 0301-472X. doi:10.1016/s0301-472x(02)00777-4.
- ^ Benns, Jonathan M.; Choi, Joon-Sig; Mahato, Ram I.; Park, Jong-Sang; Kim, Sung Wan. pH-Sensitive Cationic Polymer Gene Delivery Vehicle: N-Ac-poly(<scp>l</scp>-histidine)-graft-poly(<scp>l</scp>-lysine) Comb Shaped Polymer. Bioconjugate Chemistry. 2000-09-01, 11 (5). ISSN 1043-1802. doi:10.1021/bc0000177.
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