纳地美定

纳地美定

临床资料
商品名	Symproic, Rizmoic
其他名称	S-297,995
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a617031
核准状况	美 DailyMed: Naldemedine
给药途径	口服
ATC码	A06AH05 (WHO)
法律规范状态
法律规范	欧：Rx-only 美：处方药（℞-only）
药物动力学数据
血浆蛋白结合率	93–94%
药物代谢	主要经由 CYP3A4
生物半衰期	11 hrs
排泄途径	尿液、粪便
识别信息
IUPAC命名法 17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide
CAS号	916072-89-4 1345728-04-2（对甲苯磺酸盐）
PubChem CID	54732242
DrugBank	DB11691
ChemSpider	28530803
UNII	03KSI6WLXH
KEGG	D10188 as salt: D10478
化学信息
化学式	C32H34N4O6
摩尔质量	570.65 g·mol−1
3D模型（JSmol）	交互式图像
SMILES CC(C)(c1nc(no1)c2ccccc2)NC(=O)C3=C([C@H]4[C@@]56CCN([C@@H]([C@@]5(C3)O)Cc7c6c(c(cc7)O)O4)CC8CC8)O
InChI InChI=1S/C32H34N4O6/c1-30(2,29-33-27(35-42-29)18-6-4-3-5-7-18)34-28(39)20-15-32(40)22-14-19-10-11-21(37)25-23(19)31(32,26(41-25)24(20)38)12-13-36(22)16-17-8-9-17/h3-7,10-11,17,22,26,37-38,40H,8-9,12-16H2,1-2H3,(H,34,39)/t22-,26+,31+,32-/m1/s1 Key:AXQACEQYCPKDMV-RZAWKFBISA-N

纳地美定 （台湾商品名适秘效，美国商品名Symproic ，欧盟地区商品名Rizmoic ），是一种口服末梢性µ型类鸦片受体拮抗剂，用于治疗成年人患有非因癌症所导致之慢性疼痛，因长期使用鸦片类药物所致之便秘。本药物由盐野义制药开发，临床研究发现它对上述适应症的效果具有统计学上的意义，一般来说病人耐受度良好，副作用主要为轻至中度的肠胃道副作用， 仅有少数病人发生中枢神经系统鸦片类药物戒断症状，或是影响了同时给予的鸦片类药物的止痛或缩瞳效果。

医疗用途

美国核准纳地美定治疗患有慢性非癌症疼痛的成人，因使用鸦片类药物所导致的便秘，包括因先前的癌症或其治疗相关的慢性疼痛，且不需要频繁增加鸦片类止痛药物剂量的病人。

在欧盟，纳地美定也被核准治疗成年人因鸦片类药物导致的便秘，作为泻剂治疗后的二线用药。

禁忌症

禁用于肠胃道阻塞或穿孔病人，或有这些问题风险的患者。

副作用

研究时发现的副作用如下：腹痛（用药组发生率8-11%，安慰剂组为 2-5%）、腹泻（7%，安慰剂组2-3%）、恶心（4-6%，安慰剂组2- 5%）、呕吐（3%，安慰剂组2%）、肠胃炎（2-3%，安慰剂组1%），以及鸦片类药物戒断症候群（1.5-3.2% ，对安慰剂组为0.5-1.5%）。后者除一位病人发生严重但可处理的副作用外，皆为轻至中度。超敏反应少见，仅有两位病人。

过量

单次给予高达建议剂量的500倍剂量，以及给予高达推荐剂量的150倍之剂量持续10天，会导致前述副作用增加，但仅为轻度到中度之严重程度。

交互作用

纳地美定主要由肝脏的酵素CYP3A4代谢，故此酵素的抑制剂将增加纳地美定的体内浓度，可能增加其副作用。例如伊曲康唑（增加了纳地美定的暴露量达2.9倍）、酮康唑、克拉霉素和葡萄柚汁。相对地，CYP3A4的诱导剂如利福平和圣约翰草将降低纳地美定在体内的浓度；利福平可降低纳地美定浓度达 83%。

P-糖蛋白的强抑制剂（如环孢素）可能会增加血浆中的纳地美定浓度。

药理

作用机转

纳地美定是纳曲酮的衍生物，并且可阻断μ、δ和κ型鸦片受体。纳地美定因能穿越血脑屏障而可用于治疗鸦片类药物依赖性。但纳地美定因为有巨大的亲水性侧链，以及与P-糖蛋白的亲和力，故纳地美定在中枢神经系统中的浓度极低，反而主要作用于肠胃道的μ型鸦片受体，对抗鸦片类药物导致的便秘。

药代动力学

口服后，纳地美定的绝对生物利用度介于20%至56%，空腹服用0.75小时后（与高量脂肪餐点一起服用 2.5 小时后）达到最高血浆浓度。与实务忆起服用或空腹服用，其药物浓度曲线下面积没有显着差异，因此服药时间与是否空腹无关。本药物进入血液后，93%至94%的与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。

纳地美定主要由CYP3A4代谢为去甲基纳地美定（约占循环中本物质的9-13%），部分由UGT1A3代谢为纳地美定3-葡糖苷酸，次要代谢物物包括 6-葡糖苷酸、7-( R/S )-羟基衍生物，以及肠细菌裂解𫫇二唑环形成纳地美定羧酸与苯甲脒。去甲基纳地美定与含葡糖苷酸根和羧酸根的衍生物，也可以拮抗鸦片类受体，但不如原始药物有效。

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  去甲基纳地美定，主要代谢物
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  次要代谢物：蓝色是葡萄糖醛酸化位点，棕色是羟基化位点，绿色是裂解位点

纳地美定及其代谢物经由尿液和粪便排泄。终末半衰期约为11小时。

化学

纳地美定药物为甲苯磺酸盐的形式，呈白至浅褐色粉末状，不吸湿，在生理pH值下具有高水溶性。

临床试验

COMPOSE计划是在18-80岁患有慢性非癌症疼痛，但因使用鸦片类药物导致便秘的成年人，所进行的三期临床试验。COMPOSE-I和COMPOSE-II是为12周的随机双盲对照试验，比较纳地美定与安慰剂的效果。COMPOSE-I于2013年8月至2015年1月在七个国家的68家门诊单位进行，而COMPOSE-II于2013年11月开始至2015年6月在六个国家的69个门诊单位进行。在这两项试验中，病人被随机分配接受纳地美定0.2毫克或安慰剂，每天一次，持续12周。治疗有反应的定义为每周至少有3次自发排便，且在12周试验期间的9周中有增加1次自发排便，包括研究最后4周中的3周。在COMPOSE-I和COMPOSE-II中，纳地美定组的反应者比例显着高于安慰剂组。两项试验中的不良事件相似，然而使用纳地美定组患者的不良事件发生率略高。

COMPOSE-III是为期52周的临床试验，旨在研究纳地美定在非癌症慢性疼痛患者中的长期安全性。结果发现在统计学上病人每周排便增加，且并未有鸦片类药物戒断症状，结论为两组之间的不良反应相似。