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毒蕈鹼

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毒蕈鹼
IUPAC名
2,5-Anhydro-1,4,6-trideoxy-6-(trimethylammonio)-D-ribo-hexitol
((2S,4R,5S)-5-甲基-4-羥基-2-四氫呋喃基)甲基-三甲基銨
別名 L-(+)-muscarine, muscarin, (2S,4R,5S)-(4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-trimethyl-ammonium
識別
CAS號 300-54-9  checkY
PubChem 9308
ChemSpider 8949
SMILES
 
  • O[C@@H]1C[C@H](O[C@H]1C)C[N+](C)(C)C
InChI
 
  • 1/C9H20NO2/c1-7-9(11)5-8(12-7)6-10(2,3)4/h7-9,11H,5-6H2,1-4H3/q+1/t7-,8-,9+/m0/s1
InChIKey UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMBJ
性質
化學式 C9H20NO2+
莫耳質量 174.26 g·mol⁻¹
若非註明,所有數據均出自標準狀態(25 ℃,100 kPa)下。
毒蠅傘Amanita muscaria

毒蕈鹼(英語:muscarine,muscarin)是一種有毒的天然生物鹼,主要存在於絲蓋傘屬杯傘屬真菌中,例如白霜杯傘粉褶蕈屬小菇屬的真菌中也有發現含有達到攝入中毒劑量的物種。牛肝菌屬濕傘屬乳菇屬紅菇屬的真菌也發現無害的微量毒蕈鹼。有些真菌的毒蕈鹼含量可變,例如毒蠅傘,通常占鮮重的0.0003%,相比之下,絲蓋傘屬和杯傘屬的真菌毒蕈鹼含量可達1.6%。[1]毒蕈鹼是一種非選擇性的蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體激動劑

歷史

毒蕈鹼於1869年首次從毒蠅傘中分離出來,是最初被研究的擬副交感神經類藥物,其能深刻刺激副交感神經,導致抽搐甚至死亡。由於其為季銨鹽,胃腸道吸收性比叔胺差,但其能穿過血腦屏障[2]毒蕈鹼激動劑激活毒蕈鹼受體,而菸鹼激動劑激活菸鹼受體,兩者都是直接作用的擬膽鹼。1957年,耶利內克(61)通過X-射線繞射分析確認了其結構,並發現了其與乙醯膽鹼的相似性,這也成為毒蕈鹼藥理學的新發現。

合成

一種高效的不對稱合成法提出於1992年。[3] 從S-(-)-乙基乳酸酯(2)出發,使用2,6-二氯溴苯保護羥基得(3), 二異丁基氫化鋁(DIBAL)還原得醛(4),與烯丙基溴鋅試劑得(5),加碘關環得(6),最後與三甲胺反應得毒蕈鹼鹽(1)和其差向異構體(7)。[3] (+)-毒蕈鹼的合成

作用機理

毒蕈鹼結構與神經遞質乙醯膽鹼相似,與相應受體結合使副交感神經興奮,這些受體以毒蕈鹼命名。存在5種不同的毒蕈鹼受體亞型M1 - M5,大多數組織含有不止一種。M2和M3亞型主要存在於外周植物神經,而 M1和M4亞型更多存在於在大腦和自主神經中樞。M1,M3和M5Gq蛋白英語Gq alpha subunit作用刺激磷酸肌醇英語Phosphoinositide水解與細胞內鈣離子的釋放,M2與M4受體與Gi蛋白英語Gi alpha subunit作用抑制腺苷酸環化酶的表達,導致細胞內的環磷酸腺苷(cAMP)的濃度減少。大多數毒蕈鹼受體激動劑並不選擇性地與特定受體亞型結合。[4]

毒性

毒蕈鹼攝入15-30分鐘分鐘後,淚液與唾液分泌增加,發汗。更大劑量服用將進一步導致腹部絞痛和腹瀉,瞳孔縮小,視力模糊,支氣管分泌物增加,支氣管痙攣導致呼吸困難,心動過緩,胃酸分泌增加和多尿。如果毒蕈鹼到達大腦,可引起震顫,抽搐和體溫過低。與心室毒蕈鹼受體結合,導致血壓降低。靜脈注射毒蕈鹼可以引發急性循環衰竭至心臟驟停。[5]毒蕈中毒有約5%的情況於8-9小時後死亡,但及時診斷和使用阿托品可以完全避免。[6]阿托品是毒蕈鹼的特效解毒劑,其它解毒劑還有東莨菪鹼哌侖西平英語Pirenzepine

代謝

毒蕈鹼代謝相關研究缺乏,目前認為其可能在體內不被代謝。毒蕈鹼與突觸後膜的受體結合而不能被乙醯膽鹼酯酶降解,從而持續刺激神經細胞,這或許是造成其毒性的原因之一。毒蕈鹼易溶於水,最有可能的方式離開血液的方式是通過腎臟從尿液排出。[7]

應用

作為蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體的激動劑,毒蕈鹼用於治療青光眼,術後腸梗阻,先天性巨結腸,尿瀦留和口乾症。毒蕈鹼對副交感神經刺激很大,哮喘慢性阻塞性肺病胃及十二指腸潰瘍患者忌用。此外,胃腸道或泌尿道梗阻患者也不宜服用,因為它會加重梗阻,使胃腸壓力升高並可能導致穿孔。毒蕈鹼治療疾病的應用還處於起步階段。毒蕈鹼強烈刺激腸蠕動以及胰腺、肝臟、和腸黏膜的分泌,故其可能開發成應該是有效的治療便秘的藥物。毒蕈鹼也可以與其他療法結合使用以治療腸蠕動緩慢和分泌不足。毒蕈鹼排泄緩慢,這是其作為藥用的不足。毒蕈鹼還可抑制乳汁分泌。[8]

參考資料

  1. ^ Lurie, Y., Wasser, S.P., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., et al (2009). "Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification " Clinical toxicology 47(6): 562-565.
  2. ^ Pappano Achilles J, "Chapter 7. Cholinoceptor-Activating & Cholinesterase-Inhibiting Drugs" (Chapter). Katzung BG: Basic & Clinical Pharmacology, 11e 網際網路檔案館存檔,存檔日期2009-09-10.
  3. ^ 3.0 3.1 Chan, T. H.; Li, C. J. A concise synthesis of (+)-muscarine. Canadian Journal of Chemistry (Canadian Science Publishing). 1992, 70 (11): 2726–2729. ISSN 0008-4042. doi:10.1139/v92-346. 
  4. ^ Human Pharmacology, Molecular to Clinical, Chapter 9, Third Edition, Brody, Larner, Minneman
  5. ^ Lurie, Y., Wasser, S., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., Hoffmann, Y, Basis, F, Vardi, M., Lavon, O., Suaed, S., Bisharat, B, and Bentur, Y. (2009) Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification, Clinical Toxicology vol. 47 no. 6
  6. ^ Peter G. Waser; Chemistry and pharmacology of muscarine, muscarone and some related compounds; Pharmacology Department, University of Zurich, Switzerland 1961
  7. ^ Roberts Bartholow, 「A practical treatise on materia medica and therapeutics」, 1908, ISBN 978-1-143-46767-7.
  8. ^ Roberts Bartholow; "A Practical Treatise On Materia Medica And Therapeutics"; 1908, Appleton And Company